Eine Klinik des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Verschiedene Medikamente auf einem Tisch

Die medikamentöse Therapie des fortgeschrittenen Prostata­karzinoms

Die Spezialisten der Martini-Klinik bieten das gesamte Spektrum der medikamentösen Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms an. Im Rahmen einer Sondersprechstunde wird ein individuelles Behandlungskonzept unter Berücksichtigung des Tumorstadiums und der Patientensituation erstellt. Da die Behandlung von Patienten mit einer fortgeschrittenen Erkrankung häufig das Zusammenspiel mehrerer Fachrichtungen erfordert, können wir im Rahmen des monatlich abgehaltenen Interdisziplinären Tumorboards im Kreise von Onkolog:innen, Strahlentherapeut:innen und Nuklearmediziner:innen Therapieentscheidungen treffen.

In seltenen Fällen können neue Medikamente im Rahmen von Studien oder sogenannten „Härtefallprogrammen“ durchaus eine ergänzende Option des Therapiespektrums bei fortgeschrittener Erkrankung darstellen. Im Rahmen der Beratung vor Ort wird im Falle einer passenden Konstellation auf laufende Studien hingewiesen. Weitere Information über den aktuellen Stand laufender Studien erfahren Sie in unserer Studienambulanz.

Hier im Arztbereich finden Sie Fachinformationen zu

Cabazitaxel
Cabozantinib
Xofigo® (Radium-223-dichlorid, Alpharadin)

Für Patienten haben wir folgende Medikamente beschrieben

Abirateron
Docetaxel und Cabaztaxel
Enzalutamid
Radium-223-dichlorid

Martini-Klinik

Durch dieses Thema begleitet Sie

Prof. Dr. Thomas Steuber
Mitglied der Faculty

Cabazitaxel

Das semisynthetische Taxan Cabazitaxel unterscheidet sich von Docetaxel durch eine deutlich geringere Affinität zu dem Chemotherapieresistenz-vermittelnden p-Glycoprotein. Somit ist es auch wirksam, wenn die Tumorzelle bereits eine Docetaxel-Resistenz ausgebildet hat. In der TROPIC-Studie führte Cabazitaxel nach Docetaxel-Versagen im Vergleich mit Mitoxantron zu einer signifikanten Verlängerung des OS, insbesondere auch bei Patienten mit einem Progress während oder kurz nach abgeschlossener Docetaxelbehandlung.

Aufgrund signifikanter Nebenwirkungen in der Zulassungsstudie mit Grad-III/IV-Neutropenienoder febrilen Neutropenien wurde in der PROSELICA-Studie die „Nicht-Unterlegenheit“ einer reduzierten Dosierung von 20 mg/m2 mit der Standarddosierung 25 mg/m2 Cabazitaxel randomisiert verglichen. Tatsächlich unterschieden sich OS und PFS in beiden Kohorten nicht signifikant. Allerdings lag die PSA-Ansprechrate mit 42,9 % signifikant höher bei Patienten mit 25 mg/m2 im Vergleich zu 29,5 % bei 20 mg/m2 Cabazitaxel. Sehr positiv wirkte sich dagegen die Dosisreduktion auf die therapiebedingten, unerwünschten Ereignisse aus.

Beispielsweise konnte die Rate febriler Neutropenien von 9,2 auf 2,1 % gesenkt werden. Der Einsatz von Cabazitaxel als Erstlinien-CTX führte im Vergleich zu Docetaxel in der FIRSTANA-Studie zu keiner nachweislichen Effektivitätssteigerung. Aufgrund des unterschiedlichen Nebenwirkungsprofils der beiden Taxane kann dennoch eine Indikation für Cabazitaxel ohne Docetaxelvorbehandlung bei ausgewählten Patienten bestehen. In diesem Fall muss eine Kostenübernahme durch die Krankenkasse beantragt werden.

Sondersprechstunde zum fortgeschrittenen Prostatakarzinom

Mittwochs 9 bis 14 Uhr
Freitags 10 bis 14 Uhr

Anmeldung
+49 (0)40 7410-51337
+49 (0)40 7410-54404
prostatasprechstunde(at)martini-klinik.de
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Cabozantinib

Cabozantinib (XL 184) ist ein oraler Multi-Tyrosinkinase Inhibitor mit Aktivität primär gegen MET (mesenchymal-epithelial transition factor) und VEGFR 2 (vascular endothelial growth factor receptor 2) als auch gegen andere Tyrosinkinasen. In Phase I Studien konnte durch eine Therapie mit Cabozantinib eine Tumorregression bei verschiedenen Tumor-Entitäten gezeigt werden [1]. 

In einer randomisierten Phase II Studie [2] bei Patienten mit CRPC zeigte sich unter einer Therapie mit 100 mg Cabozantinib/Tag bei 68 % der Patienten eine Verbesserung in der Skelettszintigraphie, bei 12 % mit kompletter Remission der ossären Metastasen. 67 % der Patienten berichteten über eine Abnahme der durch die ossären Metastasen verursachten Schmerzen, 56 % der Patienten konnten ihren Schmerzmittelbedarf reduzieren. Der PSA-Wert korrelierte nicht mit dem radiologischen Ansprechen. Als häufigste ≥ Grad-3-Nebenwirkungen traten Fatigue mit 16 %, Hypertension mit 12 %, Hand-Fuß-Syndrom mit 8 %, Lungenembolie mit 6 %, Dehydrierung mit 8 %, Appetitlosigkeit mit 6 % und Übelkeit mit 5 % auf.  Ein Patient verstarb unter dem Prüfpräparat, die Todesursache konnte nicht geklärt werden. Bis zur Woche 12 wurde bei 51 % der Patienten die Cabozantinib-Dosis reduziert, 12 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. In einer Dosisfindungsstudie [3] konnte mit einer Dosis von 40 mg eine bessere Verträglichkeit bei einer guten Ansprechrate in der Skelettszintigraphie gezeigt werden. 

Derzeit wird eine Studie der Phase 3 zu Cabozantinib gegenüber Prednison bei Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs, die zuvor Docetaxel und Abirateron oder MDV3100 erhalten haben, durchgeführt (COMET-1, NCT1605227) mit einer Dosis von 60 mg Cabozantinib/Tag mit dem primären Endpunkt Gesamtüberleben und ebenfalls eine Studie der Phase 3 zu Cabozantinib gegenüber Mitoxantron und Prednison bei Patienten mit symptomatischem metastasierendem Prostatakrebs (COMET-2, NCT01522443). Die COMET-2 Studie wird nicht in Deutschland durchgeführt.

Quellenangaben
[1] Kurzrock R, Sherman SI, Ball DW , et al: Activity of XL184 (Cabozantinib), an oral tyrosine kinase inhibitor, in patients with medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 29:2660-2666, 2011 
[2] Smith AC, Smith MR, Sweeney C et al: Cabozantinib in patients with advanced prostate cancer: results of a Phase II randomized discontinuation trial. J Clin Oncol 31:412-419, 2013
[3] Lee JR, Saylor PJMichaelson MD et al: A dose-ranging study of Cabozantinib in men with castration-resistant prostate cancer and bone metastases. Clin Cancer Re 19:3088-3094, 2013 

Enzalutamid

Enzalutamid (MDV3100) ist ein Androgenrezeptorblocker der 2. Generation mit hoher Affinität zum Androgenrezeptor (AR). Im Unterschied zu den anderen derzeit verfügbaren Antiandrogenen wie z.B. Bicalutamid blockiert Enzalutamid die Translokation des AR in den Zellkern, die DNA-Bindung und Rekrutierung von Koaktivatoren und zeigt keine Agonisten-Wirkung [1,2].

In der Phase-III-Studie AFFIRM (A Study evaluating the Efficacy and Safety of the Investigational Drug MDV3100) wurden 1199 Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom nach Chemotherapie eingeschlossen und nach ECOG und Schmerz-Score stratifiziert. Randomisiert wurde 2:1 Enzalutamid 160 mg/Tag (800 Pat.) gegenüber Plazebo (399 Pat.). Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Nach einer geplanten Zwischenanalyse wurde die Studie aufgrund des Überlebensvorteils von Enzalutamid von 4,8 Monaten beendet (18,4 Monate vs 13,6 Monate; p<0.001). In den sekundären Endpunkten Messung des Ansprechens: PSA-Abfall, soft-tissue, Lebensqualität und Messung des Progress: Zeit bis zum PSA-Anstieg, radiologisches progressionsfreies Überleben, Zeit bis zum Auftreten skelett-bezogener Ereignisse zeigte sich ebenfalls ein Vorteil zugunsten von Enzalutamid. Ein PSA-Abfall von  ≥ 50 % trat bei 54 % der Patienten im Enzalutamid-Arm auf, die Zeit bis zur PSA-Progression und die Zeit bis zum Auftreten skelettbezogener Ereignisse betrug 8,3 Monate gegenüber 3 und 2,9 Monate im Plazebo-Arm. Bei insgesamt recht guter Verträglichkeit wurden als häufigste Nebenwirkungen Fatigue, Diarrhoe, Hitzewallungen, Muskelschmerzen und Kopfschmerzen beschrieben, Hypertonie wurde bei 6,6 % der mit Enzalutamid behandelten Patienten und 3,3 % der Patienten in der Plazebo-Gruppe beschrieben. Bei 5 der 800 Patienten im Enzalutamid-Arm traten Krampfanfälle auf (0,6 %).

Eine Phase-III-Studie bei chemotherapeutisch unbehandelten Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (PREVAIL) wird derzeit durchgeführt. 1717 Patienten wurden 1:1 Enzalutamid 160 mg/Tag gegen Plazebo randomisiert. Die auf dem ASCO-GU  im Januar 2014 vorgestellten Ergebnisse der Zwischenanalyse zeigten eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 32,4 Monaten unter einer Therapie mit Enzalutamid und von 30,2 Monaten im Plazebo-Arm, der zweite primäre Endpunkt neben dem Gesamtüberleben ist das radiologische progressionsfreie Überleben: ein Progress trat im Plazebo-Arm nach 3,9 Monaten auf, im Enzalutamid-Arm war dieser Endpunkt zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht von 50 % der Patienten erreicht.

Xofigo® (Radium-223-dichlorid, Alpharadin)

Das radioaktive Nuklid Radium-223 ist ein Alpha-Strahler mit einer sehr kurzen Reichweite von unter 100 Mikrometer (weniger als 10 Zelldurchmesser). Aufgrund seiner Ähnlichkeit zu Kalzium wird das Radium-Isotop im Knochen eingebaut und besonders in Bereichen von Knochenmetastasen eingelagert, indem es Komplexe mit dem Knochenmineral Hydroxylapatit bildet. Der hohe lineare Energietransfer von Alphastrahlern (80 keV/Mikrometer) führt in angrenzenden Tumorzellen zu einer Schädigung der Zellen durch Auftreten von Doppelstrangbrüchen der DNA. 
Bayer HealthCare hat die EU-Marktzulassung für Xofigo® (Radium-223-dichlorid) als Injektionslösung für die Therapie von Erwachsenen mit kastrationsresistentem Prostata-Ca, symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen erhalten.

Die Zulassung von Xofigo® basiert auf der Phase-III-Studie ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) an Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) und symptomatischen Knochenmetastasen.

Die randomisierte, placebokontrollierte Studie war im Juni 2011 nach Einschluss von 922 Patienten abgebrochen worden, als eine geplante Zwischenanalyse gezeigt hatte, dass die Therapie die mittlere Gesamtüberlebenszeit (primärer Endpunkt) der Patienten von 11,2 auf 14 Monate verlängerte, was einer signifikanten relativen Reduktion um 44 % entspricht (Hazard Ratio 0,695).

Auch die mittlere Zeit bis zum Auftreten von symptomatischen skelettbezogenen Ereignissen wurde von 8,4 auf 13,6 Monate verlängert (64-prozentige Verbesserung). Die Verlängerung der Zeit bis zur externen Strahlentherapie zur Schmerzlinderung und die geringere Anzahl an Patienten, die in der Xofigo®-Gruppe von Knochenschmerzen als Nebenwirkung berichteten, weisen auf einen positiven Effekt auf Knochenschmerzen hin.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Xofigo® beruht auf Daten von 600 Patienten, die in der Phase-III-Studie ALSYMPCA mit Xofigo® behandelt wurden. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥ 10 %) bei mit Xofigo® behandelten Patienten waren Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Thrombozytopenie.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie und Neutropenie. Eine Thrombozytopenie (alle Grade) trat bei 11,5 % der mit Xofigo® behandelten Patienten und 5,6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Eine Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 wurde bei 6,3 % der mit Xofigo® behandelten Patienten und 2 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Eine Neutropenie (alle Grade) wurde von 5 % der mit Xofigo® behandelten Patienten und 1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Eine Neutropenie Grad 3 oder 4 wurde bei 2,2 % der mit Xofigo® behandelten Patienten und 0,7 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Insgesamt war die Häufigkeit einer Neutropenie Grad 3 oder 4 bei Patienten, die zuvor kein Docetaxel erhalten hatten (0,8 % der mit Xofigo® behandelten Patienten verglichen mit 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten), geringer als bei Patienten, die zuvor Docetaxel erhalten hatten (3,2 % der mit Xofigo® behandelten Patienten verglichen mit 0,6 % der mit Placebo behandelten Patienten).

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Da Wechselwirkungen mit Calcium und Phosphat nicht ausgeschlossen werden können, sollte eine zusätzliche Zufuhr dieser Substanzen und/oder von Vitamin D einige Tage vor Beginn der Behandlung mit Xofigo® unterbrochen werden. 


Literatur und Presse

"Wir müssen den richtigen Zugang zu dem Tumor finden“
2022/ Ärztliches Journal: Immuntherapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom

Aktuelle Aspekte zur Osteoprotektion bei Prostatakarzinompatienten
2022 / UroForum

März 2022 / New England Journal of Medicine: Darolutamid beim metastasierten, hormon-sensitiven PCa
Sind Triple-Therapien der neue Standard in der Chemotherapie? PD Dr. Hendrik Isbarn kommentiert die aktuellste Studie zu diesem Thema.

August 2021 / Journal of Clinical Oncology: BAT vs. Enzalutamid bei asymptomatischem mCRPCa nach Progress unter Abirateron
Wie kommt man auf solch einen Therapieansatz? Hendrik Isbarn erläutert diesen ungewöhnlichen Therapieansatz und ordnet die Ergebnisse und Subanalysen der Studie im Gesamtzusammenhang der aktuellen Therapieempfehlungen und Leitlinen ein. 

Mai 2021 / European Urology: Nivolumab plus Ipilimumab bei mCRPC: Vorläufige Analyse der CheckMate 650-Studie
Ziel der Studie ist es, die Effektivät und Toxitizität von Ipilimumab und Nivolumab bei Patienten mit mCRPC zu überprüfen. 

2020 / European Urology: Ipilimumab nach Postdocetaxel und Strahlentherapie bei metastasiertem CRCP
Die Studie zeigt, dass sich nun auch beim Prostatakarzinom die Tür zur medikamentösen Immuntherapie öffnet. 

August 2020 / New England Journal of Medicine: Olaparib für das metastasierte, kastrationsresistente Prostatakarzinom
Ein weiterer neuer innovativer Therapieansatz.

Juni 2020 / New England Journal of Medicine: Orales Relugolix zur Hormonentzugsbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem PCa
Die HERO-Studie überprüft die Effektivität und Sicherheit des neuen, hoch selektiven GnRH-Antagonisten Relugolix im Vergleich zu Leuprorelin.

November 2019 / New England Journal of Medicine: CARD-Studie: Cabazitaxel vs. Abirateron oder Enzalutamid bei metastasiertem PCa
Die CARD-Studie zeigt, wie Cabazitaxel in der Sequenztherapie des metastasierten kastrationsresistenten PCa wirkt und einzusetzten ist.

Juli 2019 / New England Journal of Medicine: Ergebnisse der ENZAMET- und TITAN-Studie
Die Ergebnisse werden in Zukunft das Therapiespektrum des hormonsensitiven, metastasierten Prostatakarzinoms erweitern.

Mai 2019 / J Clin Oncol.: Resistenzvorhersage durch AR-V7 7 bei kastrationsresistentem PCa
Die Studie untersucht, ob ein Resistenzmechanismus geeignet ist, prospektiv das Behandlungsergebnis mit Androgenrezeptor-gerichteten Medikamenten beim metastasierten kastrationsresistenten PCa vorherzusagen.

März 2019 / Lancet Oncol.: Zeitpunkt der Hormon- & Strahlentherapie bei lokalisiertem PCa mit schlechter Prognose
Die Studie zeigt den Langzeitverlauf nach verschiedenen strahlentherapeutischen Modalitäten unter Einschluss von verschiedenen Zeitpunkten des Beginns der Hormontherapie auf.

Februar 2018 / Onkologie heute: Metastasen: Fünf neue Therapien
Jahrelang galt das metastasierte Prostatakarzinom als therapieresistent. Doch konnten in der letzten Dekade fünf neue Substanzen mit überlebensverlängerndem Effekt zugelassen werden.

Februar 2018 / New England Journal of Medicine: Apalutamid und metastasenfreies Überleben
In der SPARTAN-Studie wird die Wirksamkeit des Medikaments Apalutamid beim nicht-metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom geprüft und kommentiert.